Les teràpies avançades són medicaments d’ús humà basats en gens (teràpia gènica), cèl·lules (teràpia cel·lular) i teixits (enginyeria tissular), o combinacions d’aquests productes.
Tenen l’objectiu d’oferir tractaments personalitzats restaurant, millorant o substituint les funcions danyades o malaltes del cos, i poder, així, prevenir o tractar malalties que fins ara no tenen un tractament eficaç conegut.
Els gens són petits segments de l’ADN que contenen la informació necessària per generar les proteïnes que conformen i mantenen el nostre cos. Els gens poden tenir errors (normalment anomenats “mutacions”) i s’adquireixen de manera hereditària o que poden aparèixer per primera vegada al llarg de la vida d’una persona. Qualsevol d’aquestes variacions poden interrompre l’elaboració de les proteïnes, fent que aquestes siguin defectuoses o inexistents, donant lloc a problemes de salut o malalties com el càncer, la fibrosi quística, malalties cardiovasculars o neurològiques, entre d’altres (1).
La teràpia gènica (TG) té com a objectiu tractar, curar o prevenir afectacions modificant problemes en la informació genètica. Aquesta tècnica funciona transferint, alterant o corregint la informació genètica, o modulant l’expressió dels gens. Alguns tipus de teràpia gènica utilitzen un vector que permet accedir a l’interior de la cèl·lula diana per introduir el gen o material genètic modificat (2).
La base està en entendre bé com funcionen els gens i com modificant-los es pot influir en la salut de les persones. Investigadors de tot el món estan estudiant en profunditat els diferents tipus de teràpies avançades per poder donar resposta a totes aquestes malalties (1).
Tant la teràpia gènica com la teràpia cel·lular es troben sota el paraigua de les teràpies avançades, però funcionen de manera diferent, per la qual cosa és important no confondre-les.
La teràpia cel·lular involucra l’ús de cèl·lules vives per tractar malalties. La consideració de teràpia cel·lular, enfront del trasplantament tradicional de cèl·lules —com ara trasplantament de medul·la òssia—, la proporciona la modificació substancial de les cèl·lules, per exemple, expandint-les o modificant-les, i/o l’ús amb una funció o lloc diferent dels que tenien originalment en l’organisme (3).
Figura 1. Teràpia cel·lular. Font: Informe Terapias Avanzadas: Terapia celular y terapia génica. Instituto Roche (4).
La teràpia gènica consisteix a modificar o reemplaçar gens defectuosos o absents en el genoma d’un individu, o fer-ho en una cèl·lula per millorar-ne l’acció o la capacitat terapèutica. Això pot implicar l’ús de vectors vírics per introduir els gens desitjats al cos o l’edició directa dels gens amb tècniques com CRISPR-Cas9, tecnologies basades en DNA/RNA terapèutics o teràpies quimèriques, com és el cas dels CAR-T (3).
Algunes teràpies utilitzen la combinació de les dues. Aquestes funcionen alterant gens en cèl·lules específiques i introduint-les un cop modificades al cos del pacient (4).
Els diferents tipus de teràpia gènica es poden classificar segons l’objectiu i la metodologia utilitzada (5):
- Tipus de cèl·lula diana, germinal o somàtica. Quan la TG s’aplica sobre cèl·lules germinals (espermatozous o òvuls), originen canvis que afectaran als futurs descendents de l’individu. Al contrari, quan es fa servir la TG en cèl·lules somàtiques, només afecta a l’individu tractat, sense afectar a les cèl·lules involucrades en la reproducció i, per tant, les modificacions no s’hereten.
- Estratègia: ex vivo i in vivo. En l’estratègia ex vivo, les cèl·lules diana s’extreuen i es reintrodueixen al mateix pacient després d’haver-les modificat al laboratori. En l’estratègia in vivo, l’administració del material genètic corrector o modificador es realitza directament al pacient.
- Per insertar material genètic dins de les cèl·lules, tant en les estratègies ex vivo com en les in vivo, es poden utilitzar elements coneguts com a “vectors” que actuen com a transportadors segurs i efectius de la teràpia gènica. Aquest vector pot ser viral (quan prové d’un virus) o no viral (com els liposomes).
- També es poden fer teràpies gèniques sense utilitzar vectors, en les quals el material genètic es pot introduir a la cèl·lula mitjançant injecció directa o utilitzant mètodes físics com l’electroporació, que facilita l’entrada dels àcids nucleics a l’interior de la cèl·lula.
- Aproximacions: additiva i substitutiva. En la TG additiva, més utilitzada i avançada, el material genètic s’incorpora amb els elements propis de regulació, mentre que en la TG substitutiva, el material genètic es manté en el seu context natural, i és sotmès als controls d’expressió de la cèl·lula en la qual s’introdueix.
Figura 2. Diferents maneres d’administrar la teràpia gènica. Font: Informe Terapias avanzadas: Terapia celular y terapia génica. Instituto Roche (4).
En la taula següent s’especifiquen els factors que poden representar una amenaça o oportunitat per a les teràpies gèniques, en els diferents àmbits del PESTLE (polític, econòmic, social, tecnològic, legal i mediambiental).
Taula 1. Factors clau en els diferents àmbits del PESTLE
| Factors polítics |
|
| Factors econòmics |
|
| Factors socials |
|
| Factors tecnològics |
|
| Factors legals |
|
| Factors mediambientals |
|
El mercat global de teràpia gènica, en termes d’ingressos, va generar 7,54 bilions de dòlars el 2022 i s’espera que arribi als 17,2 bilions el 2027, fet que representa una taxa de creixement anual (CAGR) del 22% del 2023 al 2030 (6).
Figura 3. Mercat global de teràpia gènica. Font: www.businesswire.com
Certs factors poden ajudar al creixement esperat del mercat global (7):
- Les aprovacions de teràpies gèniques van en augment.
- La inversió en investigació i desenvolupament de teràpies gèniques va en augment.
- Expansió de l’àrea de teràpies avançades i de les tecnologies d’administració de material gènic.
- Les inversions d’empreses de biotecnologia en adquisicions, fusions o col·laboracions com a estratègia clau per augmentar l’experiència interna.
- L’augment en la prevalença del càncer
- L’augment en la visibilització de malalties minoritàries de causa genètica.
- L’augment en la mida de la població.
Tot i això, el cost elevat de la teràpia gènica està frenant la velocitat de creixement d’aquest mercat.
El mercat de la teràpia gènica es pot segmentar segons el tipus de vector, el tipus de teràpia, les aplicacions i la regió (8).
- Tipus de vector: dividit entre vector viral o no viral. El segment dels vectors virals, al seu torn, es poden dividir segons el tipus de virus emprats: retrovirus, lentivirus, adenovirus, herpesvirus, poxvirus i altres. El segment de vectors no virals es pot classificar en vàries categories segons les seves propietats i mètodes d’entrega; vectors plasmídics, pistola gènica, electroporació, lipofecció, nanopartícules, ultrasons i altres. El segment dels vectors no virals té una mida més gran dins el mercat de teràpia gènica, i s’estima que tindrà el pic de creixement durant el 2027. En el segment dels vectors virals, els retrovirus han experimentat un creixement dels ingressos superior al 20% durant el 2022.
Figura 4. Mida i tendència del mercat de teràpia gènica segmentat per tipus de vectors. Font: www.grandviewresearch.com
- Tipus de teràpia: el mercat es classifica entre teràpies ex vivo i in vivo. El segment de les teràpies in vivo, va tenir una major quota de mercat l’any 2020. A més, és un mètode mínimament invasiu i eficaç, fet que afavoreix el creixement del segment i, per tant, afavoreix el creixement del mercat.
Figura 5. Mida i tendència del mercat de teràpia gènica segmentat pel tipus de teràpia (ex vivo / in vivo). Fuente: www.globenewswire.com
- Aplicacions: el sector de la teràpia gènica s’ha desenvolupat principalment en oncologia, malalties minoritàries, cardiovasculars, neurològiques i infeccioses. El segment dels trastorns oncològics és el que té la quota més gran de mercat de teràpia gènica. D’altra banda, l’atròfia muscular espinal va dominar el segment el 2022 com una quota d’ingressos del 43,4%. Encara que es tracti d’una malaltia poc freqüent, és una de les malalties hereditàries mortals més comunes en la infància. S’espera que les malalties hereditàries de la retina experimentin una taxa de creixement anual fins al 2027. L’augment de les activitats en R + D focalitzades en el tractament de malalties oculars, ha impulsat aquest segment.
Figura 6. Mida i tendència del mercat de teràpia gènica segmentat per aplicacions. Font: www.grandviewresearch.com
- Regió: el mercat de teràpia gènica es troba a Nord-Amèrica, Europa i Àsia-Pacífic. Amèrica del Nord va dominar el mercat durant el 2022 i va representar més del 65% d’ingressos globals. S’espera que aquesta regió es converteixi en el fabricant més important de teràpies gèniques, tenint en compte el nombre d’aprovacions i ingressos que generaran en els pròxims anys. S’estima que Àsia-Pacífic serà el segment regional amb un augment del creixement més elevat entre el 2023 i el 2030. Aquest fet s’atribueix a la gran població amb necessitats mèdiques no cobertes i a la creixent demanda de noves tecnologies per al tractament de malalties rares. També pot ser degut a la presència local de les principals empreses del sector i a l’augment de la inversió per part dels governs.
Figura 7. Mida i tendència del mercat de teràpia gènica segmentat per aplicacions. Font: www.grandviewresearch.com
Les teràpies avançades són actualment un camp en la medicina amb un alt potencial de creixement, gràcies als resultats positius que brinden l’oportunitat de tenir tractaments més eficaços per a malalties complexes. Així doncs, les teràpies avançades suposen un sector d’elevat interès estratègic, i el seu mercat pot implicar un fort impuls econòmic.
Tot i això, aquestes teràpies presenten alguns reptes, tractats amb més detall en el següent apartat, com l’elevat cost de producció, que impulsa a petites empreses biotecnològiques i del sector públic a buscar col·laboracions estratègiques amb fabricants i grans empreses farmacèutiques. Això ajuda també a impulsar l’expansió del mercat d’aquestes teràpies. A més, les inversions en aquest camp estan creixent molt, fet que impulsa molt més el mercat.
En l’actualitat, els principals actors se centren en l’estudi de nous productes de teràpia gènica per aprofitar l’oportunitat de creixement de mercat. La majoria dels productes es troben en fase preclínica, tot i que alguns ja estan en fase clínica esperant l’aprovació en els pròxims anys. Aquest punt és important, ja que la regulació en aquests assajos és més estricta que la regulació en assajos amb altres teràpies, per garantir la màxima seguretat. Els assajos en teràpies avançades, també es diferencien pel fet que requereixen espais especialitzats, com cabines de seguretat biològica, per a la preparació dels medicaments.
Figura 8. Nombre d’assajos clínics en teràpies avançades existents a tot el món. Font: Mapa de capacidades en terapias avanzadas de las empresas biotecnológicas de AseBio.
En els últims dotze anys, l’Agència Europea de Medicaments ha donat llum verda a vuit medicaments de teràpies avançades. A Espanya, actualment, hi ha un elevat nombre d’assajos clínics amb aquest tipus de teràpies, fet que reflecteix la tendència de creixement i oportunitat d’aquest mercat, i confirma la necessitat de continuar amb la col·laboració público-privada per a continuar avançant.
Les teràpies avançades són àrees de desenvolupament molt actives en medicina, que impliquen alguns reptes en diferents àmbits com ara el clínic, l’econòmic, la gestió de recursos humans, el cientificotècnic i el regulador, més detallats a continuació:
- Cost elevat dels tractaments, ja que el desenvolupament i la recerca d’aquestes teràpies requereix una important inversió de temps, recursos i capital humà, per tal de garantir l’eficàcia i la seguretat del tractament.
- Demostrar evidència i seguretat per tal de generar confiança i que aquestes teràpies siguin acceptades per la població.
- Capacitat de producció i processos complexos, ja que la manipulació de cèl·lules, la modificació genètica i la producció de productes biològics requereixen instal·lacions especialitzades (sales blanques) i equips sofisticats. Aquestes tecnologies específiques també impacten en l’elevat cost d’aquestes teràpies.
- Regulació i aprovació, pel fet que les teràpies avançades requereixen regulacions estrictes i han de passar un procés d’aprovació rigorós, amb els pertinents assajos clínics i estudis de qualitat, per part de les agències reguladores pertinents.
- Col·laboració entre grups (tant privats com públics) i països per augmentar la seva utilització.
Hi ha nombroses empreses que participen en el mercat de la teràpia gènica, com es mostren al llistat següent. Algunes d’elles tenen fàrmacs que ja estan aprovats i es poden utilitzar per al tractament de trastorns genètics, i altres tenen fàrmacs en fase preclínica i clínica que estan a l’espera de ser aprovats per les autoritats reguladores.
- Novartis AG: desarrollo de terapias génicas y celulares, enfocadas en trastornos genéticos y cáncer (enlace).
- Gilead Science, Inc: desarrollo de terapias celulares, en los campos de la virología, oncología e inflamación (enlace).
- Spark Therapeutics, Inc: utilizan vectores virales adenoasociados para tratar enfermedades genéticas que afectan la retina, el hígado y el sistema nervioso central (enlace).
- Roche: desarrolla terapia génica para el tratamiento de Hemofilia A, atrofia muscular espinal y enfermedad de Parkinson. También es pionero en el uso de células CAR-T para el tratamiento oncológico (enlace).
- Jazz Pharmaceuticals, Inc: desarrollo de terapias celulares para el tratamiento de enfermedades hematológicas y cánceres sólidos (enlace).
- GlaxoSmithKline plc: desarrollo de terapias génicas y celulares para diversas enfermedades, como la hemofilia, la anemia de células falciformes, la enfermedad de Parkinson, la atrofia muscular espinal y el VIH (enlace).
- Spartea Therapeutics: desarrollo de terapias génicas para enfermedades neuromusculares raras (enlace).
- Sibiono Gene Tech Co, Ltd: su producto estrella es Gendicine, una terapia génica basada en un adenovirus recombinante, para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello (enlace).
- Orchard Therapeutics: desarrollo de terapias génicas ex vivo para enfermedades genéticas raras que afectan al sistema inmunitario, el sistema nervioso central y la sangre (enlace).
- Bluebird Bio, Inc: Algunos de sus productos en desarollo son Zynteglo, una terapia génica para la beta-talasemia dependiente de transfusiones, y bb2121, una terapia celular CAR-T para el mieloma múltiple (enlace).
- REGENXIBO Inc: desarrollo de terapias génicas basadas en AAV para enfermedades genéticas y metabólicas (enlace).
- Sangamo Therapeutics, Inc: desarrollo de terapia celular con CAR-T (enlace).
- Intellia Therapeutics, Inc: desarrollo de terapias de edición génica in vivo y ex vivo para enfermedades genéticas y otras enfermedades (enlace).
Taula 2. Panorama competitiu de les empreses públiques de teràpia gènica, segons la tècnica i la fase de desenvolupament (9).
Figura 9. Panorama competitiu de les empreses públiques que desenvolupen teràpies gèniques. Font: https://twitter.com/paras_biotech/status/1498865208751804428/photo/1
Taula 3. Institucions més rellevants en teràpia gènica dels Estats Units i Europa (10).
| Institució | Activitat | Enllaç |
 |
Investigació clínica en àrees de trasplantament de cèl·lules mare, teràpia cel·lular i teràpia gènica. | aquí |
 |
Investigació centrada en la biologia molecular del virus adenoassociat amb l’objectiu de desenvolupar un sistema de vector viral eficient per al seu ús en teràpia gènica humana. | aquí |
 |
Investigació en l’àmbit de la teràpia gènica. El Centre de Vectors fabrica diversos vectors virals recombinants. | aquí |
 |
La investigació se centra en malalties cardiovasculars, neurodegeneratives i relacionades amb el metabolisme. Els principals gens diana són els factors de creixement vascular i el receptor LDL en l’àmbit cardiovascular. | aquí |
 |
Utilitzen la teràpia gènica i els virus oncolítics per millorar el tractament de càncers que no tenen tractament eficaç actualment. | aquí |
La legislació sobre teràpia gènica té l’objectiu de protegir l’ésser humà, el públic en general i el medi ambient. La realització d’assajos clínics de teràpia gènica amb organismes modificats genèticament, com a vectors, planteja problemes singulars de seguretat. Aquesta àrea es regeix per una sèrie de lleis i directrius, algunes exclusives d’aquest camp, així com d’altres pertinents per a qualsevol àmbit clínic.
Les principals institucions de regulació a Europa i als Estats Units són les següents (10):
A Espanya, les autoritats involucrades en l’autorització d’assajos clínics i aspectes relacionats amb els organismes genèticament modificats (OMG) són l’Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris i el Consell Interministerial d’OMG. Els aspectes relacionats amb els OMG dels assajos clínics amb medicaments d’ús humà, que continguin o consisteixin en OMG, estan regulats pel marc d’alliberament intencional. Les sol·licituds d’autorització en el marc dels assajos clínics i en el marc dels OMG no estan vinculades (és a dir, el sol·licitant pot decidir el moment de la presentació de la sol·licitud d’OMG) (11).
Espanya és un dels països de referència en teràpies avançades, tant per l’alt nivell en ciència i publicacions, com pel nombre d’assajos clínics, en tots els tipus de teràpies avançades (més de 100 per any).
En les següents taules, es mostren algunes de les empreses, hospitals i centres d’investigació que formen part de l’ecosistema.
Taula 5. Empreses interessants espanyoles que fan investigació i innovació en teràpia gènica.
| Empresa | Descripció | Enllaç |
 |
Desenvolupa i fabrica vectors lentivirals. Líder europeu que treballa sota les normes de l’EMA i la FDA. | aquí |
 |
Fàbrica de vectors per a assajos clínics sobre tractaments amb teràpia gènica. | aquí |
 |
Desenvolupa una teràpia gènica basada en l’expressió del gen de la telomerasa, destinat a tractar malalties relacionades amb l’envelliment. | aquí |
 |
Explota l’empalmament de proteïnes per desenvolupar la pròxima generació de teràpies gèniques. | aquí |
Tula 6. Hospitals espanyols que fan investigació i innovació en teràpia gènica.
| Hospital | Descripció | Enllaç |
 |
Equip multidisciplinari per cobrir les diferents fases de desenvolupament i aplicació d’estratègies terapèutiques innovadores. | aquí |
 |
Disposen d’un grup d’investigació en teràpia gènica i cel·lular, i de diferents assajos clínics amb aquests tractaments. | aquí |
 |
Tenen diferents assajos clínics amb teràpies avançades per poder oferir els fàrmacs que estan en fase d’investigació. | aquí |
 |
La Unitat de Teràpies Avançades aborda en exclusiva teràpies cel·lulars contra el càncer i altres malalties del sistema immunitari. | aquí |
Taula 7. Centres d’investigació espanyols interessants que fan investigació i innovació en teràpia gènica.
| Centro | Descripció | Enllaç |
 |
Vol facilitar la introducció de noves teràpies avançades en el sistema sanitari, posant les sales blanques del BST a disposició dels investigadors. | aquí |
 |
Investigació, desenvolupament i innovació en teràpies avançades. | aquí |
 |
Treballen amb els professionals clínics del Clínic Barcelona perquè les noves teràpies CAR-T desenvolupades arribin al pacient el més aviat possible. | aquí |
 |
La Unitat Mixta de Teràpies Avançades desenvolupa una investigació translacional pel desenvolupament de noves teràpies avançades. | aquí |
En els darrers anys, a Catalunya ha crescut notablement l’interès per les teràpies avançades. Hi ha un nombre significatiu d’organitzacions, des de centres d’investigació i desenvolupament, teixit emprenedor, indústria, inversors i administració pública, que formen un ecosistema molt dinàmic i en creixement constant.
També hi ha noves iniciatives estratègiques, com el Centre de Teràpies Avançades i Emergents de Catalunya (Hub), una infraestructura que s’encarregarà de garantir la connexió entre la generació de teràpies avançades, en el marc dels sistemes públics de salut i d’investigació i innovació, i el teixit industrial. Aquest projecte està impulsat pel Govern de la Generalitat de Catalunya i coordinat per Biocat (12).
Els principals objectius del futur Hub de Teràpies Avançades es basen a fer arribar aquestes teràpies als malalts que ho necessiten com més aviat millor. Per això, preveuen treballar en l’àmbit de la recerca, en les infraestructures i fabricació i amb el teixit empresarial. En el Pla d’Acció presentat per Biocat, es pot trobar informació detallada sobre el futur Hub.
L’Hospital Universitari Parc Taulí aposta per les teràpies avançades, sent aquesta una de les seves línies estratègiques a les quals hi dedica recursos i en facilita el seu creixement. En aquest sentit, participa activament en assajos clínics, ha impulsat la Plataforma de Teràpies Avançades – de la qual en formen part el Centre de Medicina Genòmica, la Unitat de Suport als Assajos Clínics i Farmàcia – per tal de participar i col·laborar en la implementació d’aquestes teràpies, i està en contacte amb el CBATEG (Centre de Biotecnologia Animal i de Terapia Gènica) de la Universitat Autònoma de Barcelona, per poder dur a terme estudis en teràpia gènica conjuntament. Des de l’Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT) també es dona suport a la investigació i innovació en teràpies avançades.
Actualment, l’Hospital Universitari Parc Taulí participa en 4 assajos clínics sobre teràpies avançades:
- Estudi aleatoritzat, controlat amb placebo, doble cec, multicèntric de fase IIb per avaluar l’eficàcia i seguretat de HepaStem en pacients amb insuficiència hepàtica aguda i crònica (ACLF) – DHELIVER. Promotor: Promethera Biosciences. IP: Jordi Sánchez Delgado
- Estudi obert, multicèntric per avaluar la seguretat, tolerabilitat, farmacocinètica i farmacodinàmica de RO7248824 en participants amb Síndrome d’Angelman. Promotor: Roche Farma. IP: Ana Roche Martínez
- Assaig clínic de fase I/II, obert, de dosi múltiple i d’augment gradual de la dosi per avaluar la seguretat i la tolerabilitat de GTX-102 en pacients pediàtrics amb Síndrome d’Angelman (SA). Promotor: Ultragenyx Pharmaceutical Inc. IP: Ana Roche Martínez
- Implantació de cèl·lules derivades del múscul esquelètic per al tractament de la incontinència fecal: un estudi clínic de fase III, aleatoritzat, controlat, doble cec i dos braços de tractament. Promotor: Innovacell AG. IP: Laura Mora López.
En els pròxims anys, es preveu que augmenti notablement la investigació i innovació enfocada a aquesta àrea, per estar en línia amb el futur de la medicina personalitzada.
- ¿Qué es la terapia génica? ¿Cómo funciona?
- Aportaciones para una estrategia en terapia génica para el sistema nacional de salud. Pfizer. Enero 2022.
- Hub de Teràpies Avançades i Emergents de Catalunya. Pla d’acció 2023.
- Informe Terapias Avanzadas: Terapia celular y terapia génica. Instituto Roche. 2020.
- Aplicaciones de la terapia génica.
- An introduction to cell and gene therapy.
- Allied Market.
- Globe Newswire.
- Grand View Research.
- Gene Therapy landscape.
- Gene Therapy Net.
- Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios.
- Hub Terapies Avançades Biocat.
Leave a Reply